Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y Gastrointestinales Metastasicos.



2015-Número:1

Investigación General

Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos pancreáticos y Gastrointestinales Metastasicos.

Ospina Serrano Aylen Vanessa

Oncología Tumores Neuroendocrinos

Resumen

Durante los últimos años, el tratamiento de los tumores neuroendocrinos (TNE) metastásicos ha evolucionado junto con el conocimiento de las bases moleculares de la enfermedad. La terapia inicial se basó en medicamentos como la estreptozocina y las antraciclinas. En la última década se introdujeron los análogos de somatostatina, en un principio considerados útiles solo para el tratamiento sintomático de la hipersecreción hormonal asociada a estos tumores; sin embargo, en estudios fase III, más maduros y con mayor seguimiento, se evidenció además su efecto antiproliferativo y su impacto en la supervivencia, lo cual cambió el enfoque terapéutico de la enfermedad. Secuencialmente se identificaron blancos terapéuticos moleculares: el receptor del factor de crecimiento endotelial (VEGF-R) y la vía de señalamiento mTOR, implicados en favorecer la angiogénesis y la proliferación tumoral, lo que permitió desarrollar terapias blancodirigidas con mejores desenlaces clínicos y menor toxicidad. En esta revisión se describirá la evidencia más relevante que respalda el uso de los agentes de tratamiento existentes en TNE metastásicos, para poder establecer posteriormente una guía de tratamiento basada en la evidencia según las características de la neoplasia y el origen pancreático o gastrointestinal (GI).

Introducción

El propósito de esta revisión es describir los diferentes tipos de tratamiento sistémico disponible para los TNE metastásicos y sus indicaciones según la evidencia científica disponible en la literatura médica. Para cumplir este objetivo se hizo una búsqueda en las bases de datos PubMed y Google Scholar con las palabras “tratamiento” y “tumores neuroendocrinos metastásicos”. Se seleccionaron los estudios fase II con el mayor número de pacientes y todos los estudios fase III. Igualmente se revisaron las guías europeas de manejo de tumores neuroendocrinos (ENETS), las norteamericanas (NANETS) y las del National Comprehensive Cancer Network (NCCN).

1.Generalidades
El tratamiento sistémico actual de los TNE metastásicos tiene como objetivo disminuir los síntomas asociados a la liberación tumoral de aminas vasoactivas (control sintomático) y disminuir tanto el volumen como el crecimiento tumoral (control antiproliferativo).
Para decidir el tipo de tratamiento a administrar se deben tener en cuenta los siguientes factores:
Grado histológico. Según la clasificación de la OMS, los TNE bien y moderadamente diferenciados (grado 1 y 2) tienen mejor pronóstico, crecen lentamente y responden a los análogos de somatostatina y a la terapia blanco-dirigida. Por otro lado, los grado 3 son carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados y tienen un comportamiento clínico agresivo similar al de los carcinomas pulmonares de células pequeñas, por lo cual requieren tratamiento con quimioterapia basada en platino.
Funcionalidad. Ocurre hipersecreción hormonal en el 25% de los TNE y en fases avanzadas de la enfermedad, generalmente con lesiones mayores a 2 cm y enfermedad metastásica. En este caso está indicado el uso de análogos de somatostatina como tratamiento de la hipersecreción tumoral.2
Origen del tumor primario. Los tumores de origen pancreático presentan peor pronóstico, con una supervivencia global a 5 años de 40-50%, frente a 70-90% con los tumores originados en el tracto GI.
Presencia de receptores de somatostatina en imágenes especializadas. Este dato predice la respuesta clínica al tratamiento con análogos de somatostatina.
Volumen y presencia de metástasis extrahepáticas. Los casos sin síntomas y con poco volumen tumoral pueden dejarse en observación, mientras que los de alto volumen tumoral y sintomatología asociada requieren un inicio temprano del tratamiento.

1.1Tumores neuroendocrinos pancreáticos
En Estados Unidos se presentan 1000 casos nuevos anuales, que corresponden al 3-5% de las neoplasias pancreáticas. La supervivencia global a 5 años es del 55% en caso de tumores localizados y resecados, pero disminuye a 15% cuando no es posible la resección quirúrgica.4
Se originan en las células de los islotes pancreáticos y la mayoría son esporádicos, pero algunos se presentan como parte del síndrome de neoplasia endocrina múltiple autosómica dominante tipo 1 (MEN-1) por inactivación del gen oncoinhibidor Menin ubicado en el cromosoma 11q13.5
Pueden ser funcionales o no funcionales (15%). Los tumores funcionales con hipersecreción hormonal comprenden: gastrinoma, insulinoma, glucagonoma, somatostatinoma y VIPoma.Los tumores no funcionales no producen síndromes clínicos específicos, pero pueden secretar productos amino y péptidos inactivos como la neurotensina, subunidad α de la gonadotropina coriónica humana (α-hCG), enolasa neuronal específica, polipéptido pancreático y cromogranina A.5
El manejo primario es la resección quirúrgica con intención curativa. El tratamiento complementario o adyuvante no tiene beneficio comprobado y, en consecuencia, solo está indicado en contextos de investigación.

1.2Tumores neuroendocrinos gastrointestinales/carcinoides
La incidencia ajustada por edad es de 2 por cada 100 000 habitantes. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 61,4 años. Representan cerca del 0,5% de todas las neoplasias.7 Pueden originarse en el intestino anterior (25%: estómago, duodeno), medio (50%: yeyuno, íleon, apéndice, colon ascendente y transverso) o posterior (15%: colon descendente y recto).

1.3Síndrome carcinoide
Se presenta en menos del 20% de los casos, principalmente en tumores del intestino medio. Se produce por liberación a la circulación sistémica de aminas vasoactivas no degradadas, principalmente serotonina. Debido a que el hígado las metaboliza de manera eficaz, el síndrome carcinoide es poco común si no hay metástasis hepáticas.
El síndrome carcinoide se divide en típico y atípico. El 95% son típicos, siendo el síntoma más frecuente el flushing o enrojecimiento cutáneo de la parte superior del cuerpo, diarrea, fibrosis cardíaca, sibilancias, disnea, telangiectasias faciales y pelagra. El mediador principal de esta sintomatología es la serotonina.
La enfermedad carcinoidea del corazón se presenta en más de un tercio de los pacientes. Se caracteriza por el engrosamiento de las válvulas cardíacas debido a la fibrosis. Las válvulas tricuspídea y pulmonar son las más afectadas. Los síntomas que pueden presentarse son regurgitación tricuspídea y pulmonar, estenosis pulmonar, insuficiencia mitral y aórtica, y disritmias cardíacas. Se relacionan con un peor pronóstico y una supervivencia más corta. El síndrome carcinoide atípico se presenta en el 5% de los casos y consiste en flushing prolongado, cefalea, lagrimeo y broncoconstricción.
El tratamiento específico en ambos casos se basa en el uso de análogos de somatostatina.
El tratamiento sintomático consiste en evitar la ingesta de alcohol, ciertos quesos y comidas con capsaicina y nueces, así como evitar situaciones de estrés y algunos tipos de actividad física. Para el tratamiento de la diarrea se puede administrar loperamida o difenoxilato; en caso de que no haya respuesta con ellos, está indicado el uso de ciproheptina. Para las erupciones en la piel se recomienda loratadina o difenhidramina. El broncoespasmo puede manejarse con teofilina o albuterol.10 2. 

2.Tratamiento sistémico de los tumores neuroendocrinos y gastrointestinales/carcinoides metastásicos
El tratamiento sistémico de esta entidad puede hacerse con 3 tipos de terapias: análogos de somatostatina, terapia blanco-dirigida y quimioterapia. 2.1 

2.1Análogos de somatostatina
Estos agentes se utilizaban exclusivamente para reducir los síntomas de los TNE funcionales (20 mg de octreótide de liberación prolongada cada 4 semanas), pero más tarde se documentó su eficacia en disminución del volumen tumoral y su impacto en la supervivencia con el aumento de la dosis (30 mg de octreótide de liberación prolongada cada 4 semanas y 102 mg de lanreótide cada 4 semanas). De tal modo, en la actualidad se reconoce que los análogos de la somatostatina tienen ambos efectos: control sintomático y antiproliferativo.
Los pacientes con metástasis de TNE pancreáticos funcionantes, que corresponden al 10-30% de todos los TNE pancreáticos, se vuelven sintomáticos más por la hipersecreción hormonal que por el volumen tumoral. En los TNE GI, el síndrome carcinoide es más frecuente en los casos originados en el intestino medio.
Se ha comprobado que los análogos de somatostatina son altamente efectivos para controlar los síntomas asociados con los VIPomas (diarrea) y los glucagonomas (mejoría en las características del rash y del eritema necrolítico migratorio). Este tratamiento también es útil para los casos que en imágenes presentan expresión de receptores de somatostatina.2
En uno de los primeros estudios realizados con análogos de somatostatina se evidenció control sintomático en el 73% de los casos y respuesta bioquímica por disminución de marcadores sanguíneos en el 77%. De 58 pacientes, permanecieron con enfermedad estable por 6 meses (rango: 6-32 meses) y una mediana de supervivencia de 22 meses (rango: 1-32 meses).
Dado el curso indolente de algunos TNE, el tiempo óptimo de inicio del tratamiento con análogos de somatostatina en pacientes asintomáticos es incierto. La recomendación de los expertos, siguiendo las guías de la European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS),13 la North American Neuroendocrine Society (NANETS)3 y la National Comprehensive Cancer Network (NCCN),14 es administrar este tratamiento a pacientes con enfermedad irresecable, sintomáticos, con receptores positivos de somatostatina y alto volumen tumoral.
Los análogos de somatostatina disponibles y aprobados para el tratamiento de los TNE metastásicos en la actualidad incluyen octreótide y lanreótide. La evidencia de estabilización de enfermedad tumoral y aumento de supervivencia libre de progresión con estos agentes se obtuvo en los estudios PROMID (octreótride) y CLARINET (lanreótide), ambos estudios fase III comparados con placebo.
En el primero se administraron 30 mg de octreótide de liberación prolongada cada 28 días a pacientes con TNE de intestino medio y metástasis hepática con volumen <10%, grado histológico 1, Octeoscan positivo y negativo. Como resultado se encontró un aumento de 8 meses en la mediana de tiempo hasta la progresión y enfermedad estable en el 66% de los pacientes que recibieron octreótide frente a 37% en el grupo placebo. Los tumores funcionantes y no funcionantes respondieron de manera similar. El mayor efecto se evidenció en pacientes con bajo volumen metastásico en el hígado y pacientes a quienes se les había resecado el tumor primario.15
En el estudio CLARINET, publicado más recientemente, se administraron 120 mg de lanreótide en autogel cada 28 días. Incluyó a pacientes con tumores grado 1 y 2 (Ki-67 <10%), no funcionantes, 40% de origen pancreático y 33% con mayor volumen de enfermedad metastásica hepática (>25%). Como resultado se encontró aumento marcado de la supervivencia libre de progresión (mediana no alcanzada en el grupo lanreótide frente a 18 meses en el grupo que recibió placebo), con 65% de supervivencia libre de progresión a 24 meses en el grupo lanreótide frente a 33% en el grupo placebo.

2.2Terapia blanco-dirigida
Incluye agentes dirigidos contra el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), porque los TNE se caracterizan por ser altamente vascularizados y por expresar frecuentemente VEGF y su receptor VEGF-R, y everolimus (inhibidor de mTOR, mammalian target of rapamicin), porque la vía de la mTOR, una treoninkinasa que media muchas vías de señalización de proliferación celular, está fuertemente implicada en el estímulo de crecimiento de los TNE.17 Este tipo de agentes se recomiendan para los pacientes con enfermedad avanzada o rápidamente progresiva.
Los dos agentes aprobados en la actualidad para el tratamiento de los TNE de origen pancreático son el sunitinib (inhibidor VEFG-R) y el everolimus (inhibidor mTOR). Para los TNE GI el beneficio de estas terapias moleculares está menos establecido.
El sustento del uso del sunitinib en TNE pancreáticos es un estudio fase III que comparó la administración continua de 37,5 mg de este medicamento frente al placebo en 171 pacientes con enfermedad en progresión. La supervivencia libre de progresión fue significativamente más larga con sunitinib (11,4 frente a 5,5 meses); el desenlace clínico predominante fue enfermedad estable. Los efectos secundarios de todos los grados con mayor frecuencia fueron síndrome mano-pie (23%) e hipertensión (26%); los efectos grado 3 y 4 fueron neutropenia (12%) e hipertensión arterial (10%). A pesar de estos efectos secundarios, no hubo diferencias en el índice de calidad de vida.18
La eficacia del everolimus en TNE pancreáticos se evidencia en el estudio RADIANT 3, que incluyó a 410 pacientes con tumores en progresión y comparó 10 mg/día orales de este inhibidor mTOR frente al mejor cuidado de soporte. Se encontró un aumento significativo de la mediana de supervivencia libre de progresión (11,0 frente a 4,6 meses; HR de progresión: 0,35%; IC 95%: 0,27–0,45). Los efectos secundarios grado 1 y 2 fueron mayores en el grupo everolimus: mucositis (64% frente a 17%), rash (49% frente a 10%), diarrea (34% frente a 10%), fatiga (31% frente a 14%) e infecciones (23% frente a 6%). Los efectos grado 3 fueron mucositis (7%), anemia (6%) e hiperglicemia (5%). No se encontró diferencia en la supervivencia global entre los dos grupos, lo cual se ha interpretado como consecuencia del alto número de pacientes que se cambiaron de placebo a everolimus (85%).19
Para los TNE GI se llevó a cabo el estudio RADIANT 2, que incluyó a 429 pacientes con historia de síndrome carcinoide y progresión serológica durante los 12 meses previos al estudio.20 Fueron asignados aleatoriamente a recibir 30 mg de octreótide de liberación prolongada cada 28 días, con o sin everolimus. La terapia combinada estuvo asociada con prolongación de la supervivencia libre de progresión, pero con una significancia estadística limítrofe (14,4 frente a 11,3 meses; HR: 0,77; IC 95%: 0,59–1,0) y sin diferencias en supervivencia global, lo que se interpretó como consecuencia de un desbalance entre los grupos de estudio, y luego de un ajuste de la aleatorización mostró beneficio en el grupo everolimus (HR de progresión: 0,62; IC 95%: 0,51– 0,87; p=0,003).21 

2.3 Quimioterapia
Existen diversos estudios con quimioterapia para el tratamiento de los TNE metastásicos, pero pocos son aleatorizados controlados. Los primeros estudios con quimioterapia no fueron homogéneos y no utilizaron los criterios de RECIST para evaluar respuesta tumoral ni reportaron la supervivencia libre de progresión, lo cual ha dificultado interpretarlos. Se ha evaluado la quimioterapia combinada o como monoagente, y se había visto un leve efecto antitumoral, pero la evidencia científica es débil o contradictoria sobre su efecto en la supervivencia global.
Los agentes que se han utilizado incluyen: estreptozocina, doxorrubicina, 5-fluorouracilo, clorozotocina y dacarbazina.22
La respuesta inadecuada de los TNE bien diferenciados a la quimioterapia se debe a conteos mitóticos bajos, niveles elevados de proteína antiapoptótica bcl-2 e incremento en la expresión de genes multirresistentes a medicamentos (MDR). Las tasas de respuesta para los TNE GI bien diferenciados oscilan entre 10% y 15%, mientras que para los TNE pancreáticos bien o moderadamente diferenciados se han descrito tasas de respuesta objetiva (RR) de 39% y 33%, respectivamente y una mejor supervivencia global.23
Los estudios disponibles han utilizado históricamente estreptozocina, con modestos rangos de respuesta y alta toxicidad. Durante los últimos años han surgido estudios con temozolamida, y es de resaltar el que ha mostrado mayor rango de respuesta (70%), un estudio fase II en el que se administró temozolamida más capecitabina a pacientes con tumores originados en el páncreas, y se reportó una supervivencia de 18 meses; sin embargo, es un estudio pequeño, con 30 pacientes, y es retrospectivo, por lo cual ha sido criticado.24 Posteriormente se presentó un reporte preliminar de un estudio prospectivo fase II en el congreso ASCO GI de 2014, donde se evidenció respuesta parcial del 36% con una mediana de supervivencia libre de progresión >20 meses, pero se requieren datos más maduros y estudios fase III para confirmar estos hallazgos.25
Se han estudiado también esquemas con oxaliplatino y bevacizumab, pero se requieren igualmente datos prospectivos para poder tener una conducta con suficiente apoyo en la literatura. 

Conclusiones
Después de esta revisión de la literatura para el tratamiento de los TNE metastásicos se puede concluir:
La observación es apropiada para la enfermedad asintomática de bajo volumen tumoral.
Los análogos de somatostatina (octreótide o lanreótide) están indicados en el manejo sintomático y antiproliferativo y han demostrado además tener impacto en la supervivencia, con respuesta clínica dada en la mayoría de casos por enfermedad estable. Representan la primera línea de tratamiento para los pacientes con TNE pancreáticos y GI.
La terapia blanco-dirigida con everolimus o sunitinib ha demostrado aumentar la supervivencia libre de progresión, con un perfil de seguridad favorable, en pacientes con TNE pancreáticos avanzados o en progresión. La evidencia en TNE GI con estos agentes es menos contundente.
La quimioterapia está generalmente asociada a respuestas tumorales modestas y variables, asociadas a una alta incidencia de efectos secundarios en comparación con la terapia blanco-dirigida, sin datos claros sobre impacto en supervivencia.
Para pacientes altamente sintomáticos o con TNE pancreáticos de crecimiento muy rápido, se recomienda la quimioterapia como tratamiento inicial por los altos rangos de respuesta frente a otros tratamientos.
Se puede considerar quimioterapia en pacientes con TNE GI y enfermedad metastásica progresiva sin más opciones de tratamiento, aunque es poco probable obtener una respuesta radiológica objetiva. Falta evidencia de su impacto en la supervivencia libre de progresión y supervivencia global en estudios clínicos robustos. La elección del régimen de tratamiento debe ser individualizada teniendo en cuenta los deseos del paciente (terapia oral o parenteral), estado funcional y perfil de toxicidad. Según las recomendaciones de los expertos, la elección del tratamiento de los TNE metastásicos puede enfocarse de la siguiente manera:
Paciente candidato a tratamiento con quimioterapia:
– Enfermedad con alto volumen tumoral
– Progresión rápida de la enfermedad
– Tumores grado 2 o 3, ocasionalmente grado 1
– Requerimiento de respuesta radiológica
Paciente candidato a tratamiento con análogos de somatostatina:
– Tumor funcional
– Bajo volumen tumoral
– Tumores con grado histológico 1 o 2 (Ki-67 <20%)
– Poca o ninguna progresión de la enfermedad – Como medida para aumentar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad
Paciente candidato a tratamiento con terapia blanco-dirigida:
– Bajo volumen tumoral
– Tumores con grado histológico 1 o 2 (Ki-67<20%)
– Progresión tumoral lenta
– Como medida para aumentar el tiempo de progresión de la enfermedad

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