Hiperplasia Endometrial: Clasificación y Manejo Actual.

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2014-Número:2

Investigación General

Hiperplasia Endometrial: Clasificación y Manejo Actual.

Ramírez Mejía Juan Carlos Fidalgo Ana Maria Cortes Salazar Laura Johanna

Ginecología Obstetricia

Resumen

La hiperplasia endometrial puede sospecharse por un engrosamiento a nivel de la línea endometrial en una ecografía pélvica transvaginal y debe considerarse en pacientes peri o posmenopáusicas con historia de hemorragia uterina anormal;1 sin embargo, el diagnóstico confirmatorio es histológico.2 Se divide en simple y compleja, con o sin la presencia citológica de atipias.

La hiperplasia endometrial puede sospecharse por un engrosamiento a nivel de la línea endometrial en una ecografía pélvica transvaginal y debe considerarse en pacientes peri o posmenopáusicas con historia de hemorragia uterina anormal;1 sin embargo, el diagnóstico confirmatorio es histológico.2 Se divide en simple y compleja, con o sin la presencia citológica de atipias. La presencia histológica de atipias confiere 10 veces más riesgo de carcinoma de endometrio comparado con la hiperplasia simple o compleja sin presencia de atipias, donde la progresión a cáncer es del 1,6%.3 Con el tratamiento hormonal con progestinas, el 90% de las hiperplasias sin atipias tiende a regresar espontáneamente.

Introducción

La hiperplasia endometrial es definida como un crecimiento anormal del endometrio, en donde hay una proliferación glandular excesiva con una proporción de glándulas endometriales a estroma mayor 1:1.1 Es una condición ginecológica relativamente común que puede afectar a mujeres de cualquier edad, es rara antes de los 30 años y con un pico de incidencia entre los 50 y 54 años de edad, siendo más frecuente en la posmenopausia temprana. La mayoría de los casos se manifiesta con sangrado uterino anormal, incluyendo menorragias, sangrado intermenstrual o sangrado posmenopáusico.2 Esta entidad es diagnosticada en el 5 al 10% de las mujeres en todos los grupos de edad que consultan por hemorragia uterina anormal.3 La evolución de hiperplasia endometrial a carcinoma de endometrio fue reconocida por primera vez hace 70 años, y fue en 1959 cuando Kistner reportó que la hiperplasia se puede desarrollar por el uso de estrógenos sin oposición y ser revertida con terapia progestacional.4 La importancia del conocimiento sobre dicha patología se basa en la posibilidad de progresión a carcinoma endometrial. Teniendo en cuenta que en Norteamérica el carcinoma endometrial es el cáncer ginecológico más común, en 2013 el Instituto Nacional del Cáncer en los Estados Unidos estimó 49.560 casos nuevos de carcinoma endometrial y 8.190 muertes secundarias a este, la mayoría de pacientes posmenopáusicas con una edad media de diagnóstico a los 61 años.

Clasificación

Todas las formas de hiperplasia endometrial muestran ciertas características morfológicas (tabla 1). Por lo general, es una anormalidad difusa que compromete todo el endometrio, pero también puede ser focal.

Antes de 1994 no existía una terminología estandarizada o un sistema de clasificación para las hiperplasias endometriales, las lesiones tendían a describirse como leves, moderadas o severas, basadas en una valoración de histología subjetiva. En 1994, la Organización Mundial de la Salud (OMS) desarrolló un sistema de clasificación en un intento de correlacionar las características morfológicas con un resultado clínico.7 Esta clasificación se basó en un pequeño estudio retrospectivo realizado en 1985 por Kurman y colaboradores, en donde se correlacionó la atipia con mayor riesgo de cáncer endometrial.8 La clasificación de 1994 divide las hiperplasias endometriales en cuatro categorías basadas en la complejidad glandular y la atipia citológica; estas son: hiperplasia simple sin atipias, hiperplasia simple con atipias, hiperplasia compleja sin atipias e hiperplasia compleja con atipias.


Las formas simples o complejas se distinguen por alteraciones arquitectónicas caracterizadas por la complejidad glandular, el hacinamiento glandular y la cantidad de estroma que separa las glándulas entre sí; el riesgo de progresión a carcinoma endometrial está estrechamente relacionado principalmente por la atipia citológica; la actividad mitótica y la estratificación celular no se correlacionan con progresión de la enfermedad.

Hiperplasia simple sin atipias 

Se caracteriza por la presencia de estructuras glandulares simples que pueden ser tubulares y/o quísticas con un hacinamiento glandular mínimo, abundante estroma entre las glándulas y ramificaciones glandulares irregulares con repliegues. Las células son muy similares a las del endometrio proliferativo, aunque un poco más grandes, con nucléolos ovalados y lisos, cromatina uniforme y nucléolos pequeños, con presencia de actividad mitótica variable. Tiene un riesgo de progresión a cáncer entre el 0,7 y 1,5%, con un tiempo medio de progresión de 10 años7 (figura 1).



Hiperplasia simple con atipias 

Presenta las mismas características glandulares que la hiperplasia simple sin atipias, pero a nivel nuclear estos núcleos son estratificados con pérdida de la polaridad y con formas irregulares. Se observa engrosamiento de la cromatina, citoplasma con eosinofilia difusa, nucléolos prominentes y actividad mitótica variable. Son todas estas alteraciones las que caracterizan la atipia citológica. Tiene un riesgo de progresión a carcinoma endometrial del 8%, con un tiempo medio de progresión de cuatro años7 (figura 2).


Hiperplasia compleja sin atipias 

Se caracteriza por la presencia de un importante hacinamiento glandular haciendo que las glándulas se dispongan en un patrón llamado ‘espalda con espalda’, hay poco estroma entra las glándulas, relación glándula estroma 2:1 y estructura glandular compleja, dada por la presencia de invaginaciones y repliegues. Tiene un riesgo de progresión a cáncer endometrial del 3% en un tiempo promedio de 10 años7 (figura 3).


Hiperplasia compleja con atipias 

Es considerada la precursora del carcinoma endometrial, presenta tanto alteración del patrón glandular como atipia a nivel citológico. Tiene un riesgo de progresión a cáncer del 29% en un tiempo promedio de cuatro años7,9 (figura 4).


Existe un gran debate en la literatura en relación con la clasificación de la OMS de 1994, ya que se considera que no cumple con los criterios necesarios para un esquema de clasificación. Los esquemas de clasificación morfológicos deben definir criterios que sean fáciles de evaluar, que sean reproducibles y de relevancia clínica. Las características histológicas de la clasificación de 1994 son de carácter descriptivo, siendo más cualitativas que cuantitativas y absolutas con una interpretación subjetiva, lo que lleva a que se presenten variaciones inter e intraobservador y mala reproductibilidad entre los patólogos, por lo que se considera que este sistema de clasificación presenta ciertas limitantes.

Dado lo anterior, se propuso un sistema alternativo basado en características genéticas, moleculares y morfométricas. Este clasifica las lesiones en hiperplasia del endometrio, neoplasia intraepitelial endometrial (NIE) y cáncer; esta clasificación tiene la ventaja de ser más reproducible y altamente predictiva del resultado clínico. El sistema, llamado clasificación NIE, fue desarrollado por la incorporación de criterios morfométricos derivados del análisis por computador de las imágenes de los cortes histológicos de la hiperplasia endometrial con atipias y su correlación con los resultados clínicos. Esto significa, en un principio, que el patólogo debe excluir las condiciones simuladoras de la hiperplasia endometrial, como la proliferación desordenada, el endometrio secretor y los pólipos benignos, así como también el carcinoma endometrial invasivo, y debe confirmarse si la muestra podría ser hiperplasia endometrial o neoplasia intraepitelial endometrial.

El patólogo mide el diámetro máximo de la lesión: si esta mide menos de 1 mm, se clasifica como hiperplasia endometrial con un riesgo bajo de progresión a cáncer. Si mide más de 1 mm, el área debe ser demarcada y se le aplica un Dscore morfológico. El Dscore morfológico se basa en las características arquitectónicas y citológicas, que incluyen el porcentaje del volumen del estroma, área de superficie exterior y una desviación estándar del eje corto nuclear. La puntuación del Dscore menor de 0 está asociada con alto riesgo de progresión a cáncer, del 19 al 38%, y la lesión es definida como neoplasia intraepitelial endometrial; una puntuación mayor de 1 está asociado a lesiones de bajo riesgo con una progresión a cáncer del 0 al 0,6%, y es considerada una lesión benigna; y una puntuación entre 0 y 1 es un resultado incierto, y tiene un riesgo de progresión a cáncer de aproximadamente el 5%7,10 (tabla 3).


Los estudios han encontrado que este sistema de clasificación es más reproducible entre los patólogos en comparación con la clasificación de la OMS de 1994. Presenta una alta correlación con el resultado clínico, tiene especificidad, sensibilidad, valor predicativo positivo y valor predictivo negativo más altos comparado con el sistema de clasificación de 1994; sin embargo, aún no es aplicable a la práctica clínica diaria7,10 (tabla 4).


Existen documentados en la literatura otros dos sistemas de clasificación: el sistema de clasificación europeo y la clasificación de la OMS modificada; no obstante, estos no han sido discutidos todavía ampliamente7 (tabla 5).

Tratamiento En la actualidad, el manejo de la hiperplasia endometrial se puede dividir en dos grupos: médico y quirúrgico.7 Para determinar cuál de estas dos opciones de tratamiento les podemos ofrecer a nuestras pacientes, debemos tener en cuenta la edad, el potencial de malignidad según el tipo de hiperplasia, las comorbilidades médicas y el deseo de fertilidad.

Manejo no quirúrgico Entre las opciones de tratamiento médico, encontramos el tratamiento hormonal y la ablación endometrial.8 Esta última técnica se ha utilizado para lesiones endometriales premalignas cancerosas, ideal en pacientes sin deseo de fertilidad, en las que el tratamiento hormonal ha fallado o en quien hay algún tipo de contraindicación para este.8 Sin embargo, no es el tratamiento recomendado para pacientes con hiperplasia con atipias; se necesitan más estudios para recomendarlo de manejo rutinario.

El tratamiento hormonal es la elección en pacientes con deseo de fertilidad; tanto la hiperplasia simple como compleja responden bien al tratamiento hormonal. En este grupo, las progestinas han sido los medicamentos más estudiados.8 El efecto principal de estos medicamentos es que contrarrestan el efecto mitogénico de los estrógenos;8 no obstante, en diferentes estudios clínicos, se han reportado otros mecanismos:7 inducción de apoptosis en las glándulas endometriales neoplásicas, así como la activación de receptores de progestágenos, induciendo decidualización en el estroma endometrial; además, inhibe las vías de señalización, evitando la transformación a células neoplásicas y, con esto, la progresión a cáncer.

La elección del progestágeno es variada (tabla 6),8 así como la duración del tratamiento, ya que la terapia con progestágenos tiene un impacto en las células endometriales hasta las 10 semanas de haberlo iniciado. Por lo tanto, se necesitan mínimo 3-6 meses de tratamiento antes de evaluar la respuesta.


Los resultados de diversos autores muestran que en hiperplasia sin atipia la tasa de regresión es mayor al 90%, con una tasa de recurrencia del 10%.8 En presencia de atipias, la tasa de regresión varía entre el 50 y 80%; en este grupo, las lesiones tienden a persistir en más del 50% de los pacientes.8 Lo ideal es que en el tratamiento hormonal para hiperplasia endometrial se realice seguimiento con biopsia endometrial para confirmar la regresión o descartar una recurrencia.

Las progestinas orales se han asociado con poca tolerabilidad y diversos efectos adversos, que pueden limitar su eficacia; por esto, desde 1970, se desarrolló un sistema intrauterino liberador de levonorgestrel (LNG-IUS).11,12 El LNG-IUS es un dispositivo en forma de T, que contiene 52 mg de levonorgestrel, el cual libera a una tasa de aproximadamente 20 mcgr/día y disminuye progresivamente a la mitad de ese valor después de cinco años.13,14 Aunque el LNG-IUS fue desarrollado para uso como dispositivo contraceptivo, hoy en día es usado ampliamente para hemorragia uterina anormal y como protector endometrial en mujeres con terapia hormonal.14 Recientemente, una revisión sistémica de Cochrane mostró que la LNG-IUS es un método seguro y efectivo para el tratamiento de hiperplasia endometrial sin atipias14 y que se necesitan más estudios aleatorizados para recomendar su uso en hiperplasia endometrial con atipias, como una alternativa más segura y costo-efectiva que la histerectomía.

Otras opciones de tratamiento para hiperplasia endometrial incluyen: análogos de GnRH e inhibidores de la aromatasa.

Manejo quirúrgico 

El objetivo del tratamiento en paciente con hiperplasia endometrial con atipias es prevenir la progresión a cáncer endometrial11,15 en mujeres posmenopáusicas, que tengan paridad satisfecha o con resistencia al tratamiento hormonal, que se ha reportado hasta en un 30%, y que son candidatas para un tratamiento definitivo.

El tratamiento estándar para hiperplasia con atipias sigue siendo histerectomía más salpingooforectomía bilateral; esta última puede aumentar la morbimortalidad en mujeres menores de 50 años, sin embargo, los riesgos deben ser balanceados contra la necesidad de realizar alguna cirugía adicional si se diagnostica un carcinoma.15 La linfadenectomía en el momento de la cirugía se considera un sobretratamiento, que aumenta el riesgo quirúrgico.

La laparoscopia es la técnica de abordaje preferida, puesto que se asocia con menos estancia hospitalaria, mejor control del dolor y menos complicaciones posoperatorias comparadas con la vía abdominal.8 La correlación uterina está contraindicada en pacientes en quienes se sospeche malignidad.

En cuanto al papel de la biopsia por congelación intraoperatoria,16 existen muy pocos datos que la respalden, no obstante, tiene una sensibilidad del 42% y una especificidad del 97% para un diagnóstico patológico definitivo de carcinoma.16 Por lo tanto, no se recomienda de rutina en este grupo de pacientes.

Conclusiones 

La hiperplasia endometrial es una condición caracterizada por un incremento en la relación estroma-glándula;7 esto usualmente es debido a una estimulación excesiva de estrógenos sin oposición, produciéndose una proliferación del tejido endometrial.8 El tratamiento depende de la edad, del potencial de malignidad y del deseo de fertilidad de la paciente.14 Para hiperplasia con atipias, la histerectomía sigue siendo el tratamiento de elección, pero, en los casos donde no hay atipias, el tratamiento con progestinas y el seguimiento cada 3 a 6 meses sigue siendo una excelente alternativa de manejo.

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